Prototype 2, die Fortsetzung zu Radical Entertainments spektakulärem Open-World-Spiel aus dem Jahre 2009, entfacht das ungeschlagene Adrenalin-Feuerwerk des Vorläufers erneut und lässt Spieler zur ultimativen Waffe werden. Als der neu infizierte Protagonist, Sgt. James Heller, schlägt der Spieler in beispielloser Bewegungsfreiheit
eine Schneise der Verwüstung durch das postapokalyptische New York Zero (kurz: NYZ), wobei er ein überwältigendes genetisches Arsenal an tödlichen, biologischen Waffen ansammelt. Sein Ziel ist einfach aber klar: Mit allen Mitteln den Menschen zu finden und auszuschalten, der für Alles die Verantwortung trägt: Alex... Mercer!

14 Monate sind ins Land gezogen, seitdem New York sich von der pulsierenden Metropole in ein alptraumhaftes Kriegsgebiet verwandelt hat, das von einer mysteriösen Seuche gebeutelt wird. Der Mann, der dahinter steht – Alex Mercer – ist zum Gespenst, zum Alptraum der Stadt geworden, dessen Schatten über ihr schwebt. Der Spieler tritt als Sgt. James Heller in das Geschehen – ein verdienter Veteran, dessen Leben durch den von Mercer freigesetzten Blacklight Virus zerstört wurde. Nachdem seine Frau und Tochter durch die Seuche dahingerafft wurden, meldet sich Heller freiwillig zum militärischen Einsatz, der das Virus davon abhalten soll, sich über die Grenzen von NYZ auszubreiten.