BioShock Infinite spielt 1912 und bietet eine völlig neue Hintergrundgeschichte, die den Spieler aus den bekannten Grenzen von Rapture herausholt und nach Columbia, einer riesigen Stadt im Himmel, katapultiert. BioShock Infinite soll nach dem derzeitigen Stand im Kalenderjahr 2012 erscheinen.

Columbia, das ursprünglich als schwebendes Symbol amerikanischer Ideale gedacht war, als die Vereinigten Staaten sich als Weltmacht etablierten, wird von der faszinierten Öffentlichkeit feierlich an einen weit entfernten Bestimmungsort geschickt. Doch was als innovatives und mit Hoffnungen verknüpftes Projekt begann, schlägt auf dramatische Weise fehl, und die Stadt verschwindet schon bald in den Wolken an einen unbekannten Ort.

Der Spieler übernimmt die Rolle des ehemaligen Pinkerton-Detektivs Booker DeWitt und wird zur verlorenen Stadt geschickt, um die junge Elizabeth zu retten, die schon seit ihrer Kindheit dort gefangen gehalten wird. DeWitt baut eine Beziehung zu Elizabeth auf und mit vereinten Kräften versuchen sie, aus der Stadt zu entkommen, die buchstäblich aus dem Himmel fällt. DeWitt muss lernen, Gegner in ultraschnellen Sky-Line-Kämpfen zu besiegen, sowohl im Inneren als auch zwischen den Wolken zu kämpfen und dutzende neue Waffen und Fähigkeiten für sich einzusetzen.