Die Handlung von Resistance 3 ist im Jahre 1957 angesiedelt und beginnt in Haven, einer Kleinstadt im Staate Oklahoma. Vier Jahre nach dem Tod des einstigen Helden Nathan Hale, dreht sich die Story nun um seinen ehemaligen Kameraden Joseph Capelli. Joseph erlöste Nathan von seinen Qualen, nachdem dieser damals mit dem Chimera-Virus infiziert wurde und ihm das Schicksal drohte, einer ihresgleichen zu werden. Ein Soldat ist Joseph heute allerdings nicht mehr - Armeen und Streitkräfte gehören der Vergangenheit an. Stattdessen hat sich Joseph mit seiner Frau Susan und seinem Sohn Jack in einer der letzten Menschenkolonie in Haven verschanzt. Wie aus dem Nichts taucht der für tot geglaubte Wissenschaftler Dr. Malikov auf, den Joseph aus seinen Militärzeiten kennt. Er berichtet Joseph von einem tödlichen Virus, mit dessen Hilfe sie die Chimera-Invasion zerschlagen könnten. Um den Plan in die Tat umsetzen zu können, müssen sich Joseph und Dr. Malikov bis nach New York ...